近日，重庆脑与智能科学中心认知障碍研究部王延江教授团队，联合陆军军医大学大坪医院、墨尔本大学、亿航（苏州）生物医药有限公司等单位及企业，在阿尔茨海默病无创诊断领域取得重要进展。研究成果“Proteomic comparison of human neural cell-derived extracellular vesicles and parental cells from Alzheimer’s disease and cognitively normal individuals”发表于国内高水平英文期刊《Science China Life Sciences》。
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阿尔茨海默病（AD）是全球最常见的神经退行性疾病，实现早期诊断是延缓疾病进程的关键。然而，传统诊断依赖脑脊液穿刺或PET影像，具有侵入性强、费用高等局限性。脑源性细胞外囊泡（BDEVs）作为能穿越血脑屏障的“纳米信使”，携带母细胞的蛋白质、核酸等信息，被视为极具潜力的液态活检窗口。但此前一个核心问题悬而未决：BDEVs的蛋白质组在多大程度上能真实反映其来源脑细胞的状态，以及能否灵敏捕捉AD相关的分子改变？
针对这一关键科学问题，王延江教授团队利用来自3位AD患者和3位认知正常者的诱导多能干细胞（hiPSC），成功分化出四种最主要的脑细胞类型——神经元、星形胶质细胞、小胶质样细胞和少突胶质细胞，并分别收集了每种细胞及其分泌的外囊泡（EVs），进行了高分辨率的蛋白质组学对比分析。
（hiPSC来源脑细胞类型及其EVs的实验流程与验证）
研究发现，EVs的蛋白质组与母细胞高度重叠（超过97%），Jaccard相似指数达0.69-0.80，且相对丰度显著相关，说明EVs能忠实保留母细胞的“身份指纹”。更重要的是，在AD与认知正常者的对比中，EVs中差异表达的蛋白质数量更多、变化幅度更大，使得AD与正常样本之间的区分更加清晰。EVs中与AD脑组织一致的差异表达蛋白多达2134个，而母细胞仅有816个，表明EVs能“放大”疾病的分子信号。研究进一步发现，AD核心病理蛋白——β-淀粉样蛋白（Aβ）前体蛋白衍生的肽段，在神经元和少突胶质细胞来源的EVs中高度富集。AD患者的EVs中，Aβ42、p-Tau217和p-Tau181等关键指标均显著高于认知正常者，而这些蛋白在母细胞中信号较弱或检测不到。这些数据共同表明：基于细胞类型的细胞外囊泡蛋白质组不仅能准确反映母细胞特性，还能灵敏捕捉AD相关的分子改变。
（四类BDEVs与其母细胞的蛋白组相似性分析）
该研究从蛋白质组层面系统证实了脑源性细胞外囊泡是反映大脑健康状态的有效窗口，并能灵敏放大AD相关的病理信号，为通过抽血检测脑源性EVs实现AD早期无创诊断提供了坚实的数据支撑和理论依据。
